為了對抗病毒，人類免疫系統都進化出哪些機制？

不管在美國還是在中國，每個人每天不可避免地聽到新冠病毒相關新聞，不論是做科研還是不做科研，大家都好奇疫情到底什么時候能結束。不看歷史不可知未來，歷史上人類有過很多次大的瘟疫。

　　從免疫學工作者的角度，我發現其中一個很明顯特點：在文藝復興時期，歐洲所流行的鼠疫據不完全統計導致將近三分之一的歐洲人口死亡。佛羅倫薩的黑死病，盡管當時死了十幾萬人，這個瘟疫還是過去了，那個時候顯然沒有現在的免疫學知識。實際上公共衛生的改善，城市的治理使得人和鼠能夠分開，生活用水得到更潔凈地處理，這些公共衛生的改變使得很多歷史上重大的瘟疫，即使沒有今天科學知識也能得到控制。這一點是值得任何人都關注的，即使沒有治療方法或者疫苗開發，也并不是說不能控制這個疾病。

　　如果從達爾文的眼里看，病毒的肆虐一定是被想象成一種種屬之間物競天擇的斗爭。下圖是我2015年到肯尼亞草原上看動物有幸拍攝到獵豹捕獵的過程。

　　這是物競天擇的物種間的斗爭，今天疾病的流行當然是我們和病毒之間的斗爭。千百萬年來演化出來的免疫系統到底有哪些特點？如何和病毒做斗爭？我們是不是可以理解成，我們得病是免疫系統不夠強大，不足以抵抗這種新冠？另外主持人顏寧老師提到，即使是學生物的朋友，當面對免疫系統的時候還是聽起來非常復雜，這背后有什么樣的生物學邏輯，來支撐免疫系統與病毒做斗爭呢？當然研究免疫系統，最終是希望能有更好的方法，通過疫苗以及它的方式，能夠幫助免疫系統更強地與病毒做斗爭。

　　講免疫學之前，我們先看一下新冠病毒到底是什么樣？之所以叫它冠狀病毒，是因為它在電鏡下看起來像一個花冠，它的Spike蛋白長的也像花冠。它需要和宿主的受體轉換酶2進行結合才能夠進入細胞。我們知道病毒自己不可以獨立生存，它需要到宿主細胞里面，利用宿主細胞的生物學的機器來復制自己。

　　這次新冠病毒有一個非常特殊的地方：跟其它冠狀病毒相比，它的Spike 蛋白上多出來一個酶切位點，使它和受體結合以后，產生融合構象的效率非常高，所以它的感染性也很高。病毒顆粒和宿主細胞融合就可以把它的遺傳物質注入到宿主細胞里。

　　新冠病毒是一種正鏈的RNA病毒，所以它的遺傳物直接可以作為模板進行翻譯，產生病毒的蛋白。病毒遺傳物質注入到宿主細胞以后翻譯成病毒的蛋白，并且遺傳物質被復制，進一步可以組裝成新的病毒顆粒從宿主細胞里釋放。宿主細胞本來應該正常工作，現在被綁架來生產病毒，自然就會產生病理反應，機體功能也會發生改變。所以什么樣的細胞能夠被病毒感染，很大程度上決定了病毒會導致哪些器官組織出現問題。

　　上圖是ACE2表達譜，可以看到除了肺細胞，腎臟、腸道、肝以及心血管系統的內皮細胞，都表達ACE2，包括男性生殖腺。所以ACE2的廣泛表達使得潛在被感染的細胞很多，這樣可以理解病毒造成多器官病變的病理學機理。病毒感染以后，實際上每個細胞本身還是有固有的免疫的機制的，可以感知病毒。

　　免疫系統的模式識別：專門感知病原體

　　在固有免疫系統里面有個非常重要的概念是模式識別，機體里的每一個細胞都有一套機器，專門用來感知病原體入侵。不管是新冠病毒還是哪一種病毒，每個細胞都繼承了一套模式識別系統，使得細胞可以知道是不是有病原入侵。具體到RNA病毒，至少有四種分子機器。對于不是學生物的人來說，我們知道這個概念就好。比如有RIG-I、MDA5等。這些分子機器試圖檢測細胞具備哪些病毒特點。RNA病毒為了復制，一定會形成RNA的雙鏈結構，正常情況下我們的細胞里很少有長的RNA雙鏈結構，這樣的結構就會導致這些分子機器和它進行結合形成多聚體，這些多聚體有酶學活性，產生了下游信號傳導過程，使得被感染細胞本身出現了固有抗病毒特性，試圖抑制病毒復制。

　　還有各種各樣的機制，其中很重要的一點，新冠病毒進入細胞以后，RIG-I或者MDA5活化以后就會導致細胞產生I型干擾素，這是一個非常重要的抗病毒途徑。I型干擾素的受體幾乎在所有的細胞上都并表達，也就是任何一個細胞都可以接受I型干擾素的信號，從而進入一種高度戒備的抗病毒狀態。I型干擾素的信號轉導下游有很多抗病毒基因，比如說有一些是A酶，能夠直接切斷那些長鏈的RNA，自然就不能進一步作為模板來復制，病毒復制就會受到抑制。

　　I型干擾素從任何一個細胞產生，可以作用在它旁邊的細胞，一個細胞如果被感染了，它產生這種抗病毒機制，就會使旁邊的細胞都處于更高的警戒狀態，增強抗病毒能力。所以細胞有模式識別系統使得它本身產生了固有抗病毒機制。在最開始與病毒搏斗。當然這顯然不夠。病毒復制的速度非?？?，那么這個過程中被感染的細胞也通過像I型干擾素這樣的炎性分子招募其它的更經典意義上的免疫細胞，產生所謂的炎癥。

　　炎癥到底是什么？

　　炎癥一詞大家既熟悉又陌生，因為它會在所有疾病的情況里面都會出現，那么炎癥到底是什么？

　　在病毒免疫反應里面，炎癥是那些參與控制病毒、抑制病毒復制、殺滅病毒感染的免疫細胞在組織里浸潤的過程。中性粒細胞有存脂功能，也可以產生很多細胞因子、趨化因子，招募更多的細胞。還有自然殺傷細胞，它可以直接殺傷潛在感染的細胞。如果把感染的細胞殺掉，當然可以控制感染的過程。大家也注意到各種各樣的黏性細胞，巨噬細胞、中性粒細胞。

　　這些免疫細胞雖然有不同的功能，但可以發現它們有非常相似的特點，都在產生各種各樣的炎性因子和趨化因子，它們互相之間會招募更多同類的細胞，同時他們在進行抗病毒或者是阻止炎癥反應過程中會幫助其它細胞，所以它們有一個協同作用，使得那些被病毒感染的細胞被包裹在這樣一個炎癥的環境，病毒復制過程可以被一定程度地抑制。

　　如果我們考慮病毒擴增是指數增長，一個細胞可以產生成千上萬個病毒顆粒，成千上萬個病毒顆?？梢栽俑腥靖嗟募毎?，然后滾雪球一樣的指數增長。如果考慮固有抗病毒機制，也就是某一個被感染的細胞產生I型干擾素，實際上是線性的過程。一個細胞頂多把自己病毒的復制抑制住，它產生的I型干擾素影響周圍的細胞，但是這是線性的倍增。炎癥反應招募了很多細胞，它們之間有協同作用，是乘積關系，比如中性粒細胞和嗜酸性粒細胞之間有一個協同作用，但是追不上指數的病毒的擴增。

　　如果在病毒復制非常早期地情況下，即病毒還沒有開始復制時候就產生了很強的炎癥反應，可能病毒就會被抑制，否則病毒的指數擴增會擊穿線性或者乘積性的保護機制。因此接下來抗原特異的免疫反應很重要。

　　新冠病毒在肺里開始的指數擴增擊穿了細胞固有的抗病毒機制，也不能被炎癥細胞浸潤給控制住，它向哪兒跑呢？

　　從肺里面出現的病毒，它主要的擴散的途徑是通過兩個循環細胞，血液循環細胞和淋巴循環細胞。在生物進化過程中，體積比較大的動物用淋巴循環細胞來收集組織間液，維持水循環平衡。它也被獲得性免疫系統用來收集抗原。在圖中可以看到，淋巴循環的淋巴管分布在各種各樣的組織里，包括肺組織。它通過右心的負壓使得組織間液被抽進淋巴循環，然后組織間液就會通過淋巴管流經淋巴結，淋巴結里有很多淋巴細胞，可以識別潛在的抗原。

　　脾臟是更大的二級淋巴器官，它是通過血液把里面潛在的病原捕獲住，然后讓獲得性免疫系統可以識別。淋巴細胞大致分為T淋巴細胞和B淋巴細胞。它們從哪兒來？最開始都是從骨髓的造血干細胞來，B細胞從骨髓里分化發育，在脾臟里成熟。T細胞最開始的前體細胞也是從骨髓來，但是它在胸腺里進行成熟和發育，而后通過血液循環進入淋巴循環，在沒有抗原或者病毒來的情況下，它就在血液循環和淋巴循環這兩個循環里周而復始，試圖尋找潛在可能識別的抗原。

　　如果病毒來了，有一些病毒會進入脾臟或者淋巴結，那么這些細胞就可以識別它。所以激活淋巴細胞是固有的免疫機制以及炎癥反應之后非常重要的一個事件。

　　淋巴結里的免疫反應是如何發生的？

　　樹突狀細胞是一類抗原提呈細胞，它分布在不同組織里，比如肺和支氣管的上皮細胞下面就分布著這樣的細胞，如果病毒來了樹突狀細胞可以捕獲病毒本身或者被病毒感染的細胞，從而把病毒的抗原信息捕捉住。這樣的細胞在被病毒激活或者炎癥反應激活以后會順著淋巴管遷徙到淋巴結里面去。剛才講了病毒本身如果復制擴散也可以通過淋巴管直接進入淋巴結，淋巴結里也有樹突狀細胞，它也可以捕獲這些病毒，從而把這些抗原信息提呈出來。樹突狀細胞捕獲了這些病毒所特有的某些信息，然后把信息傳遞給T淋巴細胞，T淋巴細胞可以對這樣的信息產生反應。我們身體里有成千上萬不同種的T淋巴細胞，每個細胞只有一種抗原受體，可以識別一種抗原。

　　上圖畫的兩種肉色細胞，我們就叫它新冠病毒特異T細胞，它是一開始和識別其它抗原的細胞混在一起，免疫反應的發生是讓樹突狀細胞把新冠特異T細胞篩選出來，讓它特異活化并參與免疫反應。比如新冠病毒感染了，可以識別新冠病毒的T細胞流經肺部淋巴結，在這里撞上了在呈遞新冠病毒抗原的樹突狀細胞，這時候它就可以被樹突狀細胞上面呈遞的新冠病毒特殊的抗原信息所激活。

　　白顏色的樹突狀細胞被表征成帶有新冠病毒的樹突狀細胞。綠顏色的細胞就是剛才已經被循環的篩選到的可以特異識別新冠病毒的T淋巴細胞。這時候會發生什么呢？這個細胞和抗原呈遞的樹突狀細胞會發生很重要的事件，樹突狀細胞會用主要組織相容性抗原分子MHC（抗原呈遞的分子）（如圖）把新冠病毒的抗原肽呈遞給綠顏色細胞。形成T細胞要進行識別的分子復合物。

　　每一個T細胞都會有一種T細胞受體。什么意思呢？我們叫它克隆。每一個T細胞只有一種T細胞抗原受體，它可以識別一種抗原肽和MHC的組合，也就是識別新冠抗原肽和MHC組合的T細胞受體，不能去識別HIV的抗原肽和MHC組合。一個T細胞有一個受體，T細胞受體能夠識別MHC和病毒的抗原肽然后被激活。

　　當然這個激活過程還需要很多其它輔助受體，比如具體情況下我們講細胞毒性T細胞，它通過CD8殺傷細胞輔助受體，結合到MHC上面，這時候產生了很強的激活信號，這個信號就告訴T細胞應該激活了，而一個抗原呈遞細胞表面可能有很多個抗原肽和MHC的復合物，很多個T細胞受體就會被這個過程激活，形成聚集物，產生很強的激活信號， T細胞就會開始要細胞增殖。這個增殖我們叫克隆增殖，也就是同樣的細胞復制它自己，原來只有一個可以識別病毒抗原的細胞，現在變成很多個，呈指數擴增。

　　上圖是真實實驗動物體內拍的免疫反應中T細胞進行的克隆增殖，可以看到這個過程非?？?。事實上在成年動物的體內幾乎沒有任何其他地方，可以看到這么迅速和大量的細胞增殖。這就是第一個免疫反應過程中產生了指數增長的效應的過程。

　　增殖過程中T淋巴細胞還要進行功能特化，換句話說它得把自己“武裝”起來，它還得能夠控制病毒。它在一個淋巴結里發生，要跑到肺里去才能控制最開始病毒感染的地方，它去了前線以后怎么控制病毒的過程呢？用這樣一個模式顯示，不同顏色的細胞都是被感染的細胞，已經被活化起來的T細胞到這兒來要殺傷被病毒感染的細胞。

　　怎么知道誰是被病毒感染細胞的呢？這個過程和它一開始被樹突狀細胞活化的生物學過程是一樣的。感染的細胞表面也要表達MHC分子。因為這是一個病毒感染細胞，病毒細胞的胞漿里當然有病毒制造的病毒蛋白，它被MHC分子提呈出細胞表面，T細胞過去被樹突狀細胞活化時就能識別到病毒肽和MHC的復合物。

　　所以在這里只有感染的細胞才可能會有這樣的呈遞，原則上活化的T細胞只會殺掉這種被感染的細胞，從而實現一種特異地清除被感染細胞的殺傷效應。這個過程使得T細胞可以特異識別被感染的細胞，然后特異地向被感染細胞傳遞殺傷顆粒，從而把這個細胞殺掉。通過這樣的過程我們可以看到，獲得性免疫反應通過淋巴細胞應答，提供了指數增長效應。它和固有的抗病毒機制，再加上炎癥反應放大結合在一起，使得我們可以追趕在體內進行指數擴增的病毒。

　　理想情況下，這個過程使得病毒受到抑制，病毒載量會降低，被感染細胞變少，機體開始恢復。如果一切順利的話，固有抗病毒機制就會產生，I型干擾素分泌減少，炎癥反應會消退，同時我們的組織開始修復。病毒被清除過程中，它自己也有程序化死亡的過程，這些細胞由于沒有了病毒抗原就逐漸地消退掉，最終形成記憶T細胞，這是理想的情況，一次完整的免疫反應是：我們被感染，然后產生了獲得性免疫，指數增長，殺死并清除病毒，最后形成免疫記憶系統，下一次再感染的時候就可以很快地抑制住。

　　當然這是理想情況。病毒復制很快，可以通過隨機突變去尋找、抵抗免疫效應及抑制的過程，我們姑且叫它病毒抗T細胞免疫。病毒有很多手段抵抗免疫過程，很重要的一部分是從抗原識別角度來的。T細胞為了活化，需要用T細胞受體識別感染的細胞或者細胞上呈遞的病毒編碼抗原肽以及抗原呈遞的MHC分子。

　　可以想像，任何一個MHC分子所呈遞的病毒的抗原肽都是有限的?？乖亩际怯苫蚓幋a的，病毒進行突變可以非?？斓匕讶魏我粋€MHC分子進行呈遞的抗原肽突變掉，這樣病毒可以沒有能呈遞的抗原肽，也就是CD8細胞不會被活化了，這是非?？膳碌?。另外，所有病毒都能抑制被感染的細胞表達MHC，這也是試圖拮抗T細胞免疫的手段之一。病毒還可以產生很多效應，使得機體的細胞數量變少。當然最可怕的是病毒變異使得可以被呈遞的抗原肽變得不可被呈遞。

　　免疫系統如何更好地拮抗病毒？

　　病毒和免疫系統既然是矛和盾之間的關系，那免疫系統在演化的過程當中有什么樣的機制能夠拮抗病毒的特性呢？這就涉及到MHC的同種異體多樣性。并不是每個人都只有一個MHC，不同人群當中可以看到各種不同的MHC分子。

　　通過東亞人群和象牙海岸的人不同的MHC分子的頻數，我們可以看到B52，在東亞人群里大概20%，5個人里有1個是有B52，但是象牙海岸人群是7%。B46在象牙海岸人群幾乎找不到，在東亞人群是10%。象牙海岸人群主要的B型是B53，在東亞人群里一個沒有。這是什么意思？如果病毒變異了，假設它的抗原肽不得不被B53這樣的MHC分子呈遞，那么東亞人就倒霉了。對于象牙海岸的人來說40%的人是無癥狀或者很輕，這個病毒很容易控制住。相反，如果一個病毒只能通過B46的MHC分子來呈遞它最主要的抗原，東亞人群較象牙海岸人群更好一些。

　　MHC同種異體多樣性是“一箭雙雕”。為什么這么說？給定一個MHC分子，你知道它不可能呈遞所有抗原肽，一定得有一個可呈遞的抗原肽的集合，對應的T細胞受體可以識別這個抗原肽和MHC分子的集合。我們可以用一個灰度譜來表示。在可呈遞抗原肽的集合里，一定有一部分是我們自身的抗原肽，它是一個子集。給定一個MHC分子，它就會有類似的自身抗原肽，對應了可以和自身抗原產生反應的T細胞受體的子集。這些T細胞如果天天在血液和淋巴循環里出現就非常危險，可能造成自身免疫病，于是我們的機體產生一種負選擇機制，把這樣的細胞從我們的T細胞受體集合中刪除掉。也就是我們每個人給定一個MHC分子，實際上它潛在可能的TCR集合里有很多缺失。

　　可以想像，對于給定的一個MHC分子，不論是什么病毒一定會找到缺口，它的抗原只是特定的T細胞受體才可能識別。所以我們種屬里如果只有一種MHC分子那就非常危險。

　　解決的方式是出現多種MHC分子，這是獲得性免疫系統非常核心的特點--多樣性。不同人之間的MHC分子是不一樣的，以至于我們即使有同樣自身抗原蛋白的集合，我們每個人身體里的T細胞受體所出現的缺口子集是不一樣的，也就是不會有一個病毒因為全人類T細胞的識別不夠而徹底的失敗，所以歷史上很難出現某一種病毒把所有人都消滅掉。歷史也證明總是會有人活下來，這種MHC分子的頻數在不同地域分布很不同，可能是在古時候的某種病毒或者微生物疾病的爆發導致了某些類型的消失。所以我說它一箭雙雕，既解決了自身抗原可能帶來的抗自身的免疫反應，同時解決了不是所有人都對某一種病毒產生極其劇烈的敏感性。

　　有了這樣的T細胞反應，有了炎癥反應，有了細胞本身固有的免疫機制，我們可以在一定程度上控制大多數的病毒感染。所以可以看到，新冠病毒感染早期到晚期可能有很多無癥狀感染者或者癥狀很輕的感染者。我們推測在他的機體內可能發生這樣的過程，也就是患者確實被病毒感染了，但是炎癥反應和T細胞以及其它獲得性免疫細胞的反應在比較早期就控制住了病毒。如果這個過程被拖的很長，炎癥反應太大，細胞因子產生太多，病毒復制太厲害，這時候可能機體就無法代償肺部的呼吸功能，于是出現了重癥或者死亡的病例。

　　我用T細胞的免疫反應給大家講了固有和獲得性免疫以及如何與病毒進行斗爭。這里沒有提到T細胞反應的局限性，它依賴于MHC的抗原呈遞。我剛才說MHC細胞呈遞的抗原肽是從病毒來，病毒得先感染一個細胞，才能有RNA翻譯產生蛋白。那有什么辦法不讓病毒跑到細胞里去呢？我們的機體當然有這樣的機制，主要就是依靠抗體聚集的過程?？贵w分子可以游離于細胞之外，它可以和病毒結合，從而阻斷它與細胞受體結合，使病毒被拒之門外的阻斷過程我們稱之為中和?？贵w到底怎么產生呢？這個電影顯示病毒被中和的過程。另外抗體還可以產生抵御效應，包被細菌，使它被吞噬細胞吞掉，也就不能起感染的作用。

　　抗體通過B細胞產生，如上圖，紫顏色的是指B細胞產生一種抗體，藍顏色是產生另外一種抗體，像T細胞一樣，每一種B細胞也只產生一種抗體，病毒來了能夠識別這種病毒的B細胞識別病毒以后，它就可以被激活。

　　抗體分子是一個由四個鏈組成的分子，它有兩個輕鏈、兩個重鏈。輕鏈和重鏈的N端都是在不同抗體之間，序列非常不同的地方，我們叫它可變區，這個地方決定了抗體分子和什么樣的抗原可以結合，它到底是識別新冠病毒還是識別“舊冠”病毒。它的不變區域，即除了N端可變區之外其他的不變區域，我們叫它恒定區，它決定了抗體分子到底能夠產生什么樣的免疫應答。為什么機體里能夠產生不同的抗體分子， B細胞之所以能夠產生不同的抗體，是因為基因組里編碼抗體分子重鏈和輕鏈的基因區域被拆成很多小片段，如下圖所示藍色綠色和紅色。

　　這樣的區域在細胞發生的過程中，也就是在機體骨髓里形成B細胞的過程中，每個B細胞從該區域基因組里挑出一些小片段，組成一個V（D）J的N端的抗體分子，使得每個細胞可以產生不同的抗體。對于某種B細胞來說，它組成的抗體恰恰可以識別某一種抗原比如新冠病毒。那么它就會激活，它激活之后和T細胞一樣克隆增殖，有個指數增長，同時它要分化，獲得它的效應功能。對于B細胞來說獲得效應功能就變成漿細胞，能夠大規模產生抗體?？贵w釋放到血液里，分布到血液里，進入到組織里，可以和病毒結合，通過剛才講的兩種方式，要么阻斷了病毒和細胞的吸附，要么把病毒帶到某種有清除功能的（比如吞噬功能）細胞里，然后把它消滅掉，而實現免疫保護的作用。

　　如果僅僅是B細胞產生的抗體，這個簡單的過程產生的往往抗體不足以和病毒進行緊密地結合，或者說一開始產生機體免疫反應產生的抗體，親和力不夠高。最后希望能夠以最高效率抵抗病毒的抗體，我們把它叫做高親和力的抗體，它的產生過程是有一個專門的組織結構來完成的，下面看看這個過程到底怎么發生的。

　　這個過程發生在二級淋巴器官。下圖是它的模式圖。

　　這個模式圖顯得很亂，有很多種細胞，實際它的原理非常簡單和容易理解。試想新冠病毒抗原來了，樹突狀細胞會把這樣的抗原帶給T細胞，把T細胞活化，T細胞活化以后有一類T細胞，不是剛剛講的CD8 T細胞而是CD4 T細胞就到達了B細胞要被活化的地方，等著準備和B細胞進行作用。而B細胞像剛才講的一樣，可以直接識別病毒的抗原，它活化以后就可以直接和T細胞發生作用。

　　那什么是T細胞和B細胞的相互作用呢？事實上是B細胞一開始它的表面表達著單克隆抗體，既是抗原識別的受體，也是一個內吞受體，它和新冠病毒的抗原結合了以后，就把這個抗原內吞到B細胞內部然后把抗原所產生的肽段呈遞到二型MHC分子的表面然后就放到了B細胞表面，這時肽和MHC的復合物就可以被CD4細胞上面的T細胞受體識別，這個T細胞也是被樹突狀細胞用同樣的抗原活化起來，所以這個T細胞和B細胞之間還是抗原特異的相互識別，這個識別使得T細胞就給B細胞傳遞了一些生化信號，這些信號使得B細胞可以大規模的增殖和分化成抗體生成細胞的過程。

　　這些信號還有一件非常重要的事情，就是功能性抗體，T細胞產生了很多細胞因子，使得B細胞可以進行抗體的類型轉換。什么意思？T細胞產生不同的細胞因子，比如γ干擾素或者IL-4，它就告訴B細胞把抗體的類型換一下，這是什么意思？因為同一個B細胞盡管是克隆性的抗原受體，但是它和抗原結合的V（D）J序列不變，但是它的抗體不變區域可以有好多種不同的類型，依賴于它和T細胞相互作用的收到的細胞因子的信號不同，這個B細胞的后代還是識別同樣的抗原，但可產生不同類型的子代。比如，一開始都是產生IgM抗體，后來識別同樣的抗原，有的就變成可以產生IgG、IgA的，IgA和IgG對于新冠病毒來說，可能是最重要的，因為IgG效應功能比較強，可以分布到各種各樣的組織里。而IgA有一點很獨特的地方，它形成了二聚體的時候可以轉運到細胞黏膜表面，也就是說呼吸道黏膜表面、消化道黏膜表面，病毒最開始進入機體的時候總是在黏膜表面，如果這里有特異抗體的分子濃度比較高就可以阻斷病毒入侵。所以這也是理想情況進行疫苗設計，產生足夠高的IgA抗體可能更有效果。

　　B細胞和T細胞相互作用，B細胞收到信號，進行類型轉換同時開始增殖，接下來就進入生發中心，在這里B細胞又干了另一件很神奇的事情，它不停地增殖，同時它還要在它和抗原結合的抗體分子部位得DNA區域引入隨機突變。

　　大家可以想一下，如果在編碼區引入隨機突變肯定導致氨基酸序列改變，使得這個抗體分子和原來抗原結合的緊密程度不一樣。這個發生過程又是B細胞進行增殖的過程，那可以想象這個B細胞產生的子代可能獲得這個抗體分子和原來抗原結合的緊密程度就不一樣了。于是乎潛在可能出現那些結合力高以及結合力低的抗體分子，機體需要一種篩選的方式把產生結合力高的抗體分子的B細胞篩選下來，讓它產生抗體。這個過程在生發中心里由T細胞實現。實現得過程和之前差不多，不同的B細胞的抗體分子，和原來抗原結合的緊密程度不一樣，于是獲取這個抗原，把它再呈遞給T細胞的能力就不一樣了。

　　實際上這些B細胞都在和T細胞進行抗原特異的相互作用。T細胞知道哪個B細胞給他呈遞的抗原多，就傳遞給它更多的信號，而那些收到更多信號的B細胞，最終會變成特別有能力產生抗體，以及長壽漿細胞和記憶B細胞。只有在競爭過程中親和力比較高的細胞才更又可能成為記憶B細胞和長壽漿細胞。這就是機體如何能力產生出來高親和力，而且持久的產生抗體的細胞免疫學的過程。當然我們希望新冠病毒感染的時候我們機體的生發中心的反應，輸出的就是那些能活下去活的很長的、高親和力的，可以中和新冠病毒的抗體。

　　當然，是不是能夠中和一個抗原，這件事不是一個免疫系統細胞反應能決定的，這是隨機的過程。新冠病毒畢竟太新了，我們所知道的知識相當比較少。

　　一個抗原，千百個不同抗體

　　以HIV為例，可以看到一個一個HIV的gp120的抗原，可以有千百個不同的抗體，這些抗體都可以和抗原之間非常緊密的結合，都經歷過生發中心的篩選，但是這里真正有用或者真正有中和能力的就是這些有顏色的結合部位的抗體，藍色、綠色、紅色，只有那個抗體和這個部位結合才能阻斷病毒和它被感染細胞的黏附。在新冠病毒上相信也是同樣，只有一少部分的抗體是有中和活性的抗體。免疫系統本身不可能知道哪個抗體有中和活性，只可能知道哪個抗體可能讓B細胞和抗原結合的更緊密。這一點實際上是我們用頭腦需要幫助免疫系統，至少讓它產生中和抗體更快更多更持久，這就是疫苗的意義。

　　通過抗病毒疫苗，原則上既可以制造引入T細胞或者CD8 T細胞、殺傷T細胞作用的疫苗，也可以試圖促進中和抗體反應的疫苗，或者是兩個兼顧。從剛才描述的抗體怎么阻斷病毒以及CD8如何殺傷感染細胞的角度，顯然最理想是有中和抗體疫苗。

　　能不能產生中和抗體呢？這個領域現在發展太快，我現在只引用兩篇，一篇是清華大學張林琦老師的工作，在恢復期病人的身體里去分離可能產生中和抗體的B細胞。另外一個已經發表的工作是第三軍醫大學的葉麗林老師發表的。令人鼓舞的是，這些有限的、已經發表的結果表明，康復病人血中確實可以分離到能夠特異結合RBD中和抗體的B細胞。這只是說我們能夠分離到這種B細胞，并不意味著我們機體里有非常多這樣的B細胞，這還是要將來去看，至少有可能我們可以產生中和抗體的疫苗。

　　談到疫苗，在我們描述現在疫苗的各種不同路線之前，有必要回顧一下人類疫苗發展的歷史的里程碑。大家耳熟能詳的肯定是最開始人類與天花搏斗的過程，花了幾百年的時間，從中國出現的人痘法，以及外國的“牛痘”法，到1979年徹底消滅掉天花。

　　這個過程顯然我們沒有太多免疫學的知識，事實上因為有了這樣的實踐才使得我們開始問問題，為什么我們機體能夠產生這樣的免疫反應，才有了今天免疫學。

　　如果按照現代免疫學概念的建立，上世紀60年代之后發現了B細胞、T細胞，建立了克隆選擇學說，才有了現在的免疫學。這之前我們消滅天花的方法已經實現了。而且，另外值得說的是50年代已經有方法可以抵抗脊髓灰質炎，猶太裔的美國科學家SALK，他在50年代的時候開始用細胞來培養病毒的方法，他針對脊髓灰質炎開發了滅活疫苗是有效的。

　　同時代，俄羅斯裔科學家SABIN開發了減毒脊髓灰質炎活疫苗，我國著名疫苗學家顧方舟老先生從蘇聯引了種，在我國用了減毒的脊髓灰質炎疫苗，到現在基本上可能除了阿富汗一帶，世界上別的地方脊髓灰質炎都已經消滅了。有意思的是在這個發生的過程當中，當然也沒有什么現代意義的免疫學知識。那時候由于脊髓灰質炎每年的爆發，不管是中文還是英文世界大家都在問是不是今年就有疫苗呢？我覺得這跟我們今天在問，是不是今年底我們就有新冠的疫苗有非常類似之處。

　　在有現代免疫學之前，影響人類最重要的兩大傳染病，在不知道B細胞、T細胞之前就已經可以控制住了。我想說的是，我們的免疫系統其實是很強大的，屁股上、胳膊上扎一針，它還真是可以管用的，是可以產生免疫反應，可以控制病毒，所以對于沒有學生物的朋友們不要太焦慮。我也想強調一點，就是有了現代免疫學知識，我們確實可以對非常棘手的一些病原，制造非常有效的病毒。

　　簡單舉個例子，腦膜炎乃瑟菌B，確確實實用現代免疫學的知識才實現的有效疫苗，因為這個細菌非常奇怪，它不像其他的腦膜炎球菌多糖是有免疫性的，它是打不出來對它多糖的抗體。人們后來發現它的多糖包被和人胚胎發育當中腦子里面的一種脂質非常相似，所以可能機體里能夠產生這種抗體的B細胞都被抑制刪除掉了，就不產生這樣的抗體。后來用反向疫苗學的方法，把這個細菌的全基因組測了序，在里面預測出來有多少可能在表面上所表達的蛋白，差不多600個，把每個單獨克隆出來，純化出來，接種在小鼠體內，然后分離它的血清，看哪一個能夠產生抗體，可以在細菌的表面暴露，然后再看能夠和這些抗原結合的抗體，哪些可以殺滅病菌的。最后篩選到3到4個抗原，形成復合的疫苗，通過兩次注射，確實可以在人體里實現87%的保護，已經很理想了，在2013年獲批。這實際上是非常成功的通過現代免疫學的知識，對免疫系統的理解而實現的疫苗保護。這個過程可以看到它還是很漫長，很費勁的。

　　我們可以像結束天花、結束脊髓灰質炎那樣簡單易行的方式，還是要經過這樣復雜的方式，才能獲得新冠疫苗的結果呢，我覺得這個答案顯然我們還不知道。

　　八類疫苗

　　我們現在已經有的疫苗努力方向有哪些？截至4月30日Nature上總結的全世界范圍的疫苗工作大概一百多個研究，大致可以歸為八類。

　　一類，是最古老的減毒活疫苗，現在工作的人相對比較少，它的基本原理就是像天花和脊髓灰質炎一樣，用自然方法或者誘導方式使得病毒產生某些突變或者利用一種長的很像但不是同樣的病毒，比如牛痘或者馬痘的抗原，這樣使得免疫系統可以識別抗原，但是我們的機體不會得很嚴重的疾病，從而實現免疫保護。

　　另一類是滅活全疫苗，中國的中科生物已經做完一期臨床實驗，用化學或者物理的方式把病毒徹底滅活掉，不會再產生復制，不再產生疾病了，但是有它的抗原信息，還可以被樹突狀細胞識別，還可以激活B細胞，從而使得人產生免疫反應。離開了原來的病毒，可以把新冠病毒里面的抗原信息用活病毒載體來表達，然后打到機體里，使得這樣的活病毒在細胞里進行復制，產生抗原，提呈給免疫系統，產生免疫反應。也可以用不可復制的載體來表達新冠病毒的抗原，使得機體產生這樣的反應。這個過程還是要經歷一次表達的過程。

　　還可以直接把新冠病毒的抗原編碼序列以DNA形式或者mRNA形式注入，以DNA形式需要基因槍，DNA需要進入細胞，到細胞核里面，然后轉錄出來mRNA然后翻譯成蛋白，這樣的蛋白再提呈到免疫系統里產生免疫反應，或者mRNA直接進入細胞，在胞漿里直接翻譯病毒蛋白，產生免疫反應。最后還有直接把抗原給機體注射，亞單位蛋白疫苗，在體外重組出來新冠病毒的S蛋白然后注射到機體里，樹突狀細胞就會去吞噬，B細胞會去識別，進而產生T細胞或者B細胞免疫反應。

　　還可以用類病毒顆粒，新冠病毒的蛋白被表達像病毒顆粒的表面，這樣的結構，易于刺激免疫系統，使得它認為這是一個外來的潛在的像病毒一樣的東西，產生更強的免疫反應，但是它里面沒有遺傳物質，所以叫類病毒顆粒。

　　這些不同的疫苗路線，有哪些優劣呢？我覺得顯然現在100多種世界各地的實驗在嘗試所有不同的方向，潛在的可以大致把它們總結，根據他們免疫反應的不同，總結如下，我們考慮它的相對安全性以及免疫原性，是不是能夠產生中和抗體，有沒有IgA，它是不是能夠分布到黏膜的表面，它有多持久，以及它對CD8的應答刺激作用，如圖。

　　打星號的是指可能現在還沒有樣的疫苗是真正用類病毒顆?；蛘逥NA和RNA被臨床審批過的，但是是潛在可以進行實驗的。其他都是有其他傳染病是用的，比如亞單位疫苗，乙肝疫苗就是最明顯的例子。

　　安全性來說減毒活疫苗相對來說最不安全，畢竟是活疫苗，取決于它突變多少，有可能突變回程野毒株，這不是不可能的事情。當然歷史至少在脊髓灰質炎病毒和天花上有實踐，實踐上是可行的，只有通過實驗才能夠知道。免疫原性是說到底產生多強的免疫反應，世界永遠都是這樣，可能最不安全的也是效果最強的。

　　減毒活疫苗，如果看已經能夠在歷史上的疫苗，減毒活病毒所產生的免疫反應總是最強。亞單位疫苗，它的免疫原性相對而言比活病毒差得多。針對新冠病毒來說，現在除了滅活病毒以及減毒活病毒疫苗，它是整個病毒打到體內，其他都還在直接針對S蛋白，主要是因為S蛋白是吸附蛋白，產生的中和抗體可能能夠去阻斷這樣的免疫反應。所以從是不是能夠產生中和抗體。原則上所有的疫苗路線都可以產生中和抗體，當然產生中和抗體的滴度的高低，特別是有多持久，可能越是活病毒越可能產生更持久的免疫反應。

　　針對IgA來說，從它對于保護黏膜更重要這一點來說，減毒活疫苗如果取決于它的給藥途徑，它很可能可以產生比較高濃度的IgA，但是也不一定，其他的我不知道臨床試驗將來他們做免疫原形測試的時候，IgA是不是一個終點。CD8的應答，免疫反應過程中它是非常重要的一部分免疫反應，如果僅僅有抗體，你必須在比較早期進行阻斷，如果開始有了病毒感染，還是需要有CD8應答。一個完善的疫苗如果能加入CD8的部分，當然是最理想。減毒活疫苗，它的效果往往潛在的可能會更好，但一部分原因是它肯定會激活CD8應答。而亞單位疫苗可能激活CD8應答的能力就會差一些。

　　預測哪個是最有可能成功的，最有效的，現在為時尚早。發表文獻的中可以看到追蹤免疫反應，追蹤綜合抗體，或者抗體免疫反應也就是到三個星期、一個月的情況?？祻偷牟∪?，他的病毒載量會降低，會產生IgM型的抗體，類型會轉化成IgG，會出現中和抗體。但也有研究顯示，雖然能產生中和抗體，但中和抗體滴度并不高，這可能需要更廣泛的病人研究才能知道。他之所以康復是不是因為這個中和抗體也沒有完全定論。最有可能中和抗體是幫助他康復的重要因素，這樣的中和抗體到底能夠有多持久現在也不明確。

　　前些日子大家討論比較多的抗體依賴的感染加重效應或者ADE，在其他冠狀病毒里顯然是存在的。在新冠病毒是怎么樣呢？現在也是懸而未決的需要進一步研究的問題。原則上說，即使是中和抗體也可以產生ADE效應。新冠病毒還有一點，免疫學角度來說，特別有意思的一點，可能告訴我們很重要的信息，就是兒童的無癥狀免疫應答，好像兒童的無癥狀比例特別高，兒童產生的免疫反應有什么特殊性，或者特別有效的免疫反應，還是有一種免疫反應在成年、老年之后是有病理作用的而兒童當中沒有，這是一個非常重要的懸而未決的要盡快的弄清楚。

　　有疫苗之前，我們試圖用一些治療方法，也有很多臨床試驗，我就不詳述了。剛才我們講從早期到晚期，從輕癥到重癥，從可代償到失代償的情況下，里面有一個重要的因素是炎癥反應的強烈程度，不停有病毒在復制，不停的有病毒感染，細胞在死亡，不停有炎癥細胞產生細胞因子的時候，所以我們叫細胞因子風暴，使得整個體系平衡被打破到一種無法挽回的地步。

　　對于病人整體來說，盡管很多病毒可能將來你的免疫反應還可以把它清除，但是你已經活不下去了。也有重要的臨床實驗，在試圖用免疫干預的措施，比如托珠單抗來抑制、打斷不停地滾雪球的炎癥反應，試圖能夠維持這個病人有足夠長時間，允許更健康免疫反應能夠清除病毒，把失代償過程拽回到可緩解的免疫反應過程當中，也是目前很重要的一種嘗試。用恢復期病人血清進行治療，現在臨床試驗，也是由于我們畢竟只是幾個月的時間，下結論還為時尚早。但的確已經有很多基于能夠用血清治療，可能有治療效果的理論，在開發單克隆抗體以及其他阻斷病毒和細胞進行相互作用的治療方式。

　　理想情況下我們產生的反應最好是適度的炎癥，然后過程中可以產生足夠強的中和抗體，足夠強的CD8的T細胞應答，不是只是某一種，我們能夠恢復從一個炎癥反應，回到可緩解，不會失代償的進程，然后形成持久的免疫。最理想情況是大多數人都是這樣，如果某個人實現不了，希望通過疫苗手段幫助每個人的免疫系統達到這種情況，這大致就是我想和大家享的。

　　當我回顧歷史上那些大的瘟疫發生的時候，和今天還有一個非常不一樣的地方，除了科學知識不一樣，是信息流通的不一樣。今天我們處于一種信息爆炸，每一天都在聽到有多少人又感染了，有多少人去世了，或者這樣那樣的問題，使得我們處于持久的焦慮狀態?？赡軐τ诓恢苯友芯棵庖叻磻呐笥?，尤其是感到無助。頭緒太多，每個人都在問各種各樣的問題。一定程度上這樣的好奇是有好處，如果變得非常焦慮的話，從研究免疫角度，持久的焦慮是免疫抑制，可能使你對新冠病毒的潛在易染性更高。

原文轉自：https://tech.sina.com.cn/scientist/2020-05-29/doc-iirczymk4002436.shtml